El estrés psicológico crónico puede favorecer la progresión del carcinoma de células escamosas orales (CCEO) mediante un mecanismo que conecta el sistema nervioso central, la médula ósea y la respuesta inmunitaria. Así lo describe una investigación del Hospital de Estomatología de China Occidental de la Universidad de Sichuan, publicada en International Journal of Oral Science, que identifica una vía neuroendocrina implicada en la inmunosupresión y el crecimiento tumoral.
El estudio analiza cómo la activación persistente del eje hipotálamo-hipófisis-médula ósea (HPB) modifica el entorno inmunitario del tumor. Los investigadores combinaron datos de la cohorte del Biobanco del Reino Unido con muestras de suero y tejido de pacientes y diferentes modelos murinos de carcinogénesis química, tumores ortotópicos de lengua y recurrencia tras cirugía.
En el análisis epidemiológico, la ansiedad y la depresión se asociaron de forma independiente con una mayor mortalidad por carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, mientras que los pacientes con estrés crónico presentaron una supervivencia global significativamente inferior.
El análisis de muestras humanas mostró, además, un incremento progresivo de los niveles séricos de hormona estimulante de los melanocitos alfa (α-MSH) y del receptor LOX-1, marcador de células supresoras derivadas de mieloides polimorfonucleares (PMN-MDSC), desde la mucosa oral normal hasta la leucoplasia y el carcinoma escamoso oral. Ambos indicadores presentaron una correlación significativa.
Los experimentos con animales permitieron caracterizar la secuencia biológica implicada. El estrés crónico por restricción activó las neuronas del núcleo paraventricular del hipotálamo, aumentó la expresión hipofisaria de proopiomelanocortina (POMC) y elevó la concentración circulante de α-MSH. Esta respuesta favoreció la expansión de las PMN-MDSC en la médula ósea y aceleró el crecimiento tumoral. La investigación identificó también la quimiocina CXCL13 como un mediador de la modificación del microambiente tumoral. Su expresión aumentó bajo condiciones de estrés y favoreció el reclutamiento de PMN-MDSC hacia el tumor. La neutralización de CXCL13 redujo la acumulación de estas células, recuperó la infiltración de linfocitos T CD8+ y limitó el crecimiento tumoral.
El efecto inmunosupresor también se relacionó con cambios en la composición celular del tumor. Los investigadores observaron un aumento de macrófagos M2 CD68+CD206+, asociado a una mayor presencia de PMN-MDSC LOX-1+ y a una menor infiltración de células T CD8+. La densidad de estas células mieloides aumentó con el estadio clínico y se relacionó con una supervivencia inferior. Asimismo, el estrés agravó la recurrencia tumoral después de la intervención quirúrgica.
Como aproximación terapéutica, el equipo evaluó el bloqueo farmacológico del receptor de melanocortina 5 (MC5R) mediante JNJ-10229570. Su combinación con la inmunoterapia anti-PD-1 produjo una mayor reducción tumoral y una recuperación de la infiltración de linfocitos T CD8+, acompañadas de una disminución de las PMN-MDSC. Los animales no presentaron toxicidad manifiesta.
Los autores plantean que la α-MSH circulante y las PMN-MDSC LOX-1+ podrían investigarse como biomarcadores mínimamente invasivos de progresión y recaída. No obstante, advierten de que las mediciones puntuales de estrés del Biobanco del Reino Unido no permiten establecer causalidad y que los resultados requieren validación clínica. Entre las siguientes líneas de investigación figuran optimizar la dosificación farmacológica, identificar biomarcadores predictivos y evaluar combinaciones con otros inmunomoduladores.
