La aplicación de fuerzas mecánicas durante el movimiento ortodóncico de los dientes (MOD) desencadena cambios metabólicos y epigenéticos en los fibroblastos del ligamento periodontal que favorecen la formación de hueso alveolar. Así lo recoge un estudio realizado por investigadores del Hospital de Estomatología de China Occidental de la Universidad de Sichuan y publicado en International Journal of Oral Science.
El trabajo identifica un mecanismo mediante el cual las células del ligamento periodontal transforman las señales mecánicas en respuestas inmunitarias relacionadas con la remodelación ósea. En concreto, describe un eje molecular que conecta la glucólisis, la modificación epigenética de las histonas y la comunicación entre fibroblastos y macrófagos. La investigación parte de que los fibroblastos del ligamento periodontal son células mecanosensibles capaces de liberar mediadores que intervienen en la respuesta inmunitaria aséptica durante el movimiento dentario. Sin embargo, no se conocía con precisión cómo la carga mecánica modificaba su metabolismo y su actividad epigenética para configurar el microambiente periodontal.
Activación de la glucólisis y modificación epigenética
Para analizar este proceso, los investigadores combinaron diferentes técnicas experimentales: secuenciación de ARN de célula única, ensayos de estiramiento cíclico, análisis CUT&Tag, cocultivos de fibroblastos y macrófagos y modelos animales con inhibición de la glucólisis y eliminación del receptor CXCR2.
Los resultados mostraron que el movimiento ortodóncico incrementaba la expresión de genes relacionados con la glucólisis en los fibroblastos periodontales situados en el lado de tensión. Los experimentos de estiramiento cíclico realizados con fibroblastos humanos confirmaron un aumento de la actividad glucolítica, acompañado de una mayor acumulación de lactato y de la lactilación de las histonas. Esta modificación epigenética afecta a la histona H3 en su lisina 18 (H3K18la). Mediante análisis CUT&Tag, los investigadores observaron un enriquecimiento de esta marca en el promotor del gen CXCL1, que codifica una quimiocina implicada en la señalización y el reclutamiento de células inmunitarias. El aumento de H3K18la favorecía la transcripción y secreción de CXCL1 por parte de los fibroblastos.
La intervención farmacológica permitió comprobar esta relación. La inhibición de la glucólisis mediante 3PO redujo los niveles de H3K18la y la secreción de CXCL1, mientras que la administración de lactato exógeno incrementó la expresión de esta quimiocina. Estos resultados relacionaron directamente la actividad metabólica de los fibroblastos con su respuesta epigenética.
Comunicación entre fibroblastos y macrófagos
El estudio también analizó cómo la señal CXCL1 influía en la actividad de los macrófagos presentes en el microambiente periodontal. Los experimentos de cocultivo mostraron que los fibroblastos sometidos a estiramiento favorecían el aumento de macrófagos CD206 positivos, asociados al fenotipo M2, relacionado con funciones inmunitarias proresolutivas y procesos de reparación tisular. Este efecto estaba mediado por el receptor CXCR2. La utilización del antagonista SB225002 revirtió el incremento de macrófagos CD206 positivos inducido por los fibroblastos sometidos a tensión. Asimismo, los análisis metabólicos mediante tecnología Seahorse demostraron que CXCL1 aumentaba la fosforilación oxidativa mitocondrial (OXPHOS) de los macrófagos, elevando su respiración basal y máxima y la producción de ATP. El bloqueo de CXCR2 anuló estos efectos.
Los experimentos in vivo confirmaron la participación de esta vía en la formación ósea. La inhibición de la glucólisis redujo la infiltración de macrófagos F4/80 positivos y CXCR2 positivos, así como la presencia de células osteocalcina positivas en el lado de tensión. Por otra parte, los ratones con eliminación del gen Cxcr2 presentaron menos macrófagos M2 y células osteocalcina positivas, junto con un aumento de osteoclastos positivos para la fosfatasa ácida resistente al tartrato.
Posibles aplicaciones en ortodoncia y periodoncia
Los autores identifican el eje glucólisis-H3K18la-CXCL1-CXCR2 como un mecanismo de comunicación entre la carga mecánica, el metabolismo celular y la respuesta inmunitaria que favorece la deposición de hueso alveolar durante el movimiento ortodóncico.
Aunque los resultados ofrecen nuevas perspectivas para estudiar estrategias dirigidas a mejorar la remodelación ósea, los investigadores advierten de algunas limitaciones. La 3PO puede afectar a distintos tipos celulares y CXCR2 presenta una expresión amplia, por lo que será necesario desarrollar estudios más específicos antes de plantear intervenciones terapéuticas sobre esta vía. También consideran necesario investigar su comportamiento en contextos inflamatorios, como la diabetes y la periodontitis, y determinar si la modulación metabólica de los fibroblastos puede favorecer la regeneración ósea en aplicaciones ortodóncicas y periodontales.
